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奥希替尼中位OS近60个月，Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC“临床治愈”前景可期。
近十年来，靶向治疗、免疫治疗以及抗体药物偶联物（ADC）等创新药物和新型联合治疗方案的不断涌现，显著改变了肺癌治疗格局。EGFR-TKI药物的迭代升级尤为瞩目，持续优化提升了EGFR驱动基因阳性（NSCLC）患者的生存获益。然而，对于Ⅲ期不可切除EGFR突变NSCLC患者，传统同步放化疗（CRT）仍存在较大的未满足需求。LAURA研究的重磅结果为这一难题带来新方案，革新了III期不可切除EGFR突变NSCLC的治疗模式，将此类患者的生存期推向近5年，使“临床治愈”成为可能。医学界肿瘤频道特邀请中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授就“Ⅲ期不可切除肺癌治疗现状与最新进展”进行分享，以期为中国一线临床医生分享治疗新选择和新理念。
Q1：Ⅲ期NSCLC异质性高，临床治疗存在巨大的未满足需求。LAURA研究成果发布之后，您认为其对Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC的临床治疗格局带来了哪些影响？
毕楠教授
在临床中， 约有1/3的NSCLC患者在诊断时已处于局部晚期III期，其中约60%-90%为不可切除的Ⅲ期疾病[1]。此类患者的治疗策略尚未达成统一共识，且疗效异质性显著。由于其治疗需采取综合模式，需同时兼顾局部复发与远处转移的双重风险，因此需要在局部治疗与全身治疗之间实现合理的排兵布阵。
目前，Ⅲ期不可切NSCLC的标准治疗方案仍以根治性CRT为基础，且传统上未考量基因突变状态。部分患者沿用此治疗方案后，生存获益仍有较大提升空间。ⅢA–ⅢB期患者的五年生存率约为30%，而ⅢC期患者则仅为15%–20%[2,3]。接受CRT后的局部复发率达40%，高达50%及以上的患者出现远处转移，提示现有标准治疗对局部控制及远处转移的防控能力均存在局限[4,5]。更需关注的是，Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC患者的临床特征同野生型NSCLC患者存在一定差异，其原发体积通常较小（T1-T2期），但淋巴结转移范围较广（N2-N3期），且接受CRT后发生中枢神经系统（CNS）转移等远处转移的风险更高。国内的REFRACT研究调研了迄今最大样本量（440例）的Ⅲ期不可切除EGFR突变NSCLC患者，也发现治疗失败的主要原因均为远处转移[6]。因此，临床亟需在标准CRT体系下，整合优化针对EGFR突变阳性NSCLC的靶向治疗，以进一步提升疗效。然而，当前精准医学指导下的靶向治疗主要集中在Ⅳ期EGFR突变NSCLC，对于Ⅲ期不可切的EGFR突变NSCLC患者而言，仍缺乏高级别循证医学证据支持的最后一块“拼图”。
Ⅲ期LAURA研究作为全球首个探索第三代EGFR-TKI巩固治疗用于Ⅲ期不可切EGFR敏感突变NSCLC的大型临床试验，成功找到了这块关键“拼图”，证实CRT后序贯奥希替尼巩固治疗可显著改善患者预后[7]。研究显示，成熟度为56%时，奥希替尼组的中位PFS达到39.1个月，相较于安慰剂组的5.6个月，显示出压倒性的PFS优势，HR值低至0.16，疾病进展或死亡风险降低达84%（P<0.001）。并且奥希替尼组在不同EGFR突变类型、分期、放化疗方式等关键亚组具有一致的PFS获益趋势，确立Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC的治疗新标准，堪称一项里程碑式的研究。
LAURA研究CNS和远处进展相关分析结果显示，与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的CNS进展或死亡风险降低83%（未达到 vs. 14.9个月，HR=0.17），12个月累积CNS进展发生率更低（9% vs. 36%）；而且，奥希替尼组至远处转移或死亡时间（TTDM）也观察到有临床意义的改善，降低远处转移或死亡风险79%（未达到 vs. 13.0 个月，HR=0.21，P<0.001）。基于此，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期、不可切NSCLC成人患者的治疗。
LAURA研究不仅证实了“CRT序贯EGFR-TKI”这一治疗模式可实现“1+1＞2”的效果，而且开启了Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC靶向巩固治疗新时代。美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、中国肿瘤整合诊治指南（CACA）已迅速改写，推荐奥希替尼作为Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC患者根治性放化疗后巩固治疗。
Q2：2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了LAURA研究的最新总生存期（OS）数据，引发了全球广泛关注。您认为奥希替尼组长达58.8个月的OS数据对于Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC临床实践具有怎样的意义？
毕楠教授
Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗策略与Ⅳ期患者存在本质区别，如前所述，部分Ⅲ期患者具有“治愈”的可能性。因此，局部治疗与全身治疗联合方案的研究，始终是以“OS”作为不可或缺的核心评估指标。对于这类患者，关键在于将PFS的延长转化为具有临床意义的生存获益。因此，当中位PFS取得显著提升后，仍需重点探究，能否通过优化治疗策略进一步实质性提升OS，实现患者最终生存获益的最大化。
LAURA研究最新公布的OS数据已达58.8个月的突破（安慰剂组54.0个月，HR=0.67），验证了CRT后序贯奥希替尼巩固治疗的长期生存优势，取得了标志性成果。此前针对第一代EGFR-TKI的REFRACT研究，虽报告中位OS超过60个月，但该结果基于回顾性分析，存在潜在偏倚[8]。而LAURA研究首次通过严谨的前瞻性、随机对照试验设计证实，奥希替尼巩固治疗的中位OS已接近60个月，且鉴于当前事件数尚未完全成熟，随着随访时间的延长，OS仍有进一步延长的空间。值得注意的是，对照组中78%的患者在疾病进展后，交叉至奥希替尼组进行挽救治疗。因此，目前OS的组间差异尚未达到统计学显著性（P=0.14）。但我们仍可以从生存曲线的动态变化中发现，随着随访周期的延长，两组中晚期的生存分离趋势已崭露头角，提示早期序贯治疗可能带来延迟的生存优势。
图1. 奥希替尼组与安慰剂组患者OS生存曲线比较
当前，其他第三代EGFR-TKI在同类适应症中的研究OS数据尚未成熟或尚未公布。奥希替尼是目前唯一在该患者群体中显示出OS改善趋势的第三代EGFR-TKI，填补了长期生存证据的空白，进一步支持了其作为巩固治疗方案的优先选择，在临床实践与应用中展现出广阔的发展前景，未来值得期待。
Q3：除LAURA研究外，ADVANCE 研究于2025ASCO公布最终结果，NEOLA研究也将公布最新数据，针对Ⅲ期不可切EGFR突变NSCLC领域，您认为还有哪些具有改变临床实践潜力的治疗模式或研究方向？
毕楠教授
LAURA研究已为临床Ⅲ期不可切除EGFR突变NSCLC奠定了坚实的治疗框架，然而未来如何实现进一步突破，临床实践中仍存在诸多未被满足的需求亟待探索。
首先，同步放化疗从方案制定到治疗启动仍存在一定时间间隔，而驱动基因突变这类患者的肿瘤进展往往较为迅速科云汇，如何更早地让患者接受有效治疗成为关键问题。若能在放化疗前通过诱导治疗实现肿瘤显著缩小，进一步降低正常肺组织的放化疗受量，从而可有效减轻治疗相关肺毒性，而这正是治疗策略优化的重要方向。在此背景下，新辅助治疗成为极具价值的探索方向。其中，NEOLA研究正是先采用两个月的诱导治疗，随后衔接CRT与靶向巩固治疗的新型治疗模式。值得注意的是，NEOLA研究中我们医院也有患者入组，目前已观察到较好的疗效，初步验证了诱导治疗联合模式的临床价值。
再者，临床也在积极思考单独放疗联合靶向治疗的可行性。在诊疗实践中，部分NSCLC患者身体条件无法耐受CRT，亦有患者因对化疗存在恐惧或抵触情绪而拒绝接受。针对这类人群，或许可以通过靶向治疗有效控制全身性疾病，同时联合放射治疗实现对局部病灶的精准打击。若这种局部与全身的协同治疗能够成功实现，则有望为患者提供与CRT相似的疗效及长期生存获益，从而拓展治疗选择并改善患者体验。
在第一代EGFR-TKI背景下，已有多项研究尝试放疗联合靶向治疗。例如，于金明院士牵头的中国多中心RECEL研究以及日本的WJOG6911L研究（单臂Ⅱ期研究），均发现单独放疗联合靶向治疗可带来良好的PFS和OS获益[9,10]。而ADVANCE研究作为探索性的Ⅲ期随机对照试验，采用了创新的“夹心饼式”治疗策略，先进行9周的诱导治疗，随后开展放疗同步靶向治疗，最后进行靶向巩固治疗，并与传统CRT进行对比[11]，结果显示，中位随访26个月后，中位PFS已超过34个月。值得注意的是，若将ADVANCE研究中放疗后未进展且对放疗敏感的患者，同LAURA研究相似患者进行类比，二者PFS结果高度一致，且目前中位PFS均未达到，初步验证了单独放疗联合靶向治疗的优越疗效。尽管这一结论仍需Ⅲ期随机对照临床研究的大样本数据支持，但随着未来ADVANCE研究数据的公布，可以期待单独放疗联合靶向治疗将成为临床中无法耐受CRT或拒绝化疗的患者的重要替代选择，在保证疗效的同时显著降低毒性，提高治疗耐受性。随着随访时间的延长，ADVANCE研究也将进一步揭示其长期OS数据，有望为放疗联合靶向治疗模式提供更坚实的循证医学依据。
未来，重要的发展方向在于如何更深层次地实践精准医学理念。目前，EGFR敏感突变患者存在显著异质性，需重点关注其共突变特征（如TP53合并突变）、EGFR突变亚型（19外显子缺失或21外显子L858R突变）及少见突变合并情况。综合患者情况，可进行更精细的分层，对于靶向治疗单药疗效优异、耐药风险低的患者，放疗联合靶向治疗既能控制局部病灶又可降低治疗相关毒性；而对于单独靶向治疗疗效欠佳、易耐药的患者，在可耐受的前提下，可考虑采用更强化的联合治疗模式，或可取得更优的生存获益。随着二代测序（NGS）技术的广泛应用，通过对患者进行深度基因组分析与预后数据结合，将有望实现更精准的患者分层，从而为提高Ⅲ期不可切NSCLC驱动基因阳性患者的个体化治疗提供更多的指导意义。
专家简介
毕楠 教授
主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，胸组主任
分子肿瘤全国重点实验室 PI，美国密歇根大学放疗科访问学者
国家优秀青年医师
CSCO理事、 SCLC专委会副主委、NSCLC 专委会常委、放疗专委会委员
中华医学会放疗分会委员
抗癌协会肺癌专委会、肿瘤放疗专委会委员
国家卫健委原发性肺癌规范化诊疗指南审定专家、 CSCO《非小细胞肺癌、小细胞肺癌指南》执笔专家
获 IASLC 'Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖、三项省部级科技进步二等奖、北京优秀医师、国之名医等奖项
第一／通讯作者在
Lancet OncolJ Clin OncolAnn OncolMol Cancer（2）Clin Cancer Res（2）Cancer ResInt J Radiat Oncol Biol Phys（专业顶刊，3）、Radiother Oncol（专业顶刊，7）等发表论文，成果入选美国放疗学会ASTRO CME课程、C100、ESI高引论文
参考文献：
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